اساس سلولی و مولکولی سرطان در انسان

در سی سال گذشته، پژوهشگران پیشرفت های قابل توجه ای در شناخت علل بیولوژیکی (ویروس ها و باکتری ها)، بیوشیمیایی (مواد شیمیایی)، بیوفیزیکی (اشعه های یونی و غیریونی) سرطان های انسان نموده اند. واژه «سرطان» به بیش از 277 نوع بیمارهای سرطانی اطلاق می گردد. دانشمندان مراحل تولید سرطان ها را تعیین کرده که چندین ژن موتاسیون دار در آن دخالت دارند. این تغییرات ژنتیکی باعث از هم گسیخته شدن نظم طبیعی تقسیم و تمایز سلول ها می شود. اختلالات ژنتیکی از طریق وراثتی و غیروراثتی موجب تحولات جدیدی در کنترل رشد سلولی می شود. چهار گروه از ژن ها که بطور مکرر ناهنجاری پیدا می کنند نقش به سزایی در تولید سلول سرطان بازی می کنند: 1- آنکوژن ها که ازدیاد فعالیت آنها باعث رشد غیرقابل کنترل سلول ها می شود، 2- ژن های مهار کننده تومور، 3- ژن های ترمیم کننده DNA، 4- ژن های آپوپتوتیک در سلولهای سوماتیک بدن انسان میلیون ها ژن وجود دارد. بعد از اتمام پروژه ژنتیک انسانی در  2003مشاهده کردیم که فقط  23500ژن فعال وجود دارد که  400000نوع پروتئین های مختلف را می سازند. 99.9 درصد ژن ها در همه انسان ها یکسان هستند و فقط 0.1 درصد ژن های انسان ها با همدیگر فرق دارد که باعث تنوع های ظاهری انسان ها می شود. در حدود 93 درصد سرطان ها نتیجه تاثیرات عوامل محیطی است و فقط 7 درصد آنها جنبه وراثتی دارد. به کمک پیشرفت های تکنولوژی در بیوانفورماتیک و تکنیک های مولکولی، اطلاعات زیادی بدست آمده که در شناخت زودرس بیماری سرطان کمک خواهد کرد و همچنین غربالگری به موقع برای بعضی از سرطان ها کمک موثری در تشخیص زودرس آن می نماید. اثرات داروها را روی بیماری های سرطان می توان مدیریت و حتی عوارض جوانبی آنها را پیش بینی کرد. در سال های اخیر مطالعات ژنتیک مولکولی اساس مکانیسم تولید سرطان ها را توجیح کرده است. نتیجه کل این مطالعات مولکولی منجر به این شد که سرطان ها جز بیماری های ژنتیکی هستند.

بدن انسان بیش از یک صد تریلیون سلول دارد. بجز گلبول­های قرمز خون، همه سلول‏های بدن هسته دارند که حاوی ماده ژنتیکی یا وراثتی است. در هر سلول سوماتیک بدن 46 کروموزوم که ناقل میلیون­ها ژن هستند وجود دارد. در سال 2003 توسط پروژه ژنوم انسانی، تمام ژن‏های انسان ردیف شناسی شدند که برای اولین بار مشخص شد که فقط 23500 ژن فعال در هسته هر سلول سوماتیک است. این ژن­های فعال در حدود 400000 نوع پروتئین را برای بدن می‏سازند که بصورت پروتئین، آنزیم، هورمون، سیتوکین و مولکول‏های گیرنده در  بدن وجود دارند. این تنوعات مولکولی باعث تغییرات در ظاهر و داخل بدن انسان می­شود. سرطان یک بیماری ژنتیکی است که 277 نوع بیماری را شامل می‏گردد. همچنین در محیط زیستی ما بیش از یک صد هزار نوع مواد شیمیایی وجود د ارد که فقط 35.000 از آن آنالیز شده و حدود 300 عدد از آنها تولید سرطان می­کنند. هنوز 65000 مواد شیمیایی باقیمانده در طبیعت آزمایش نشده است (3-1) (جدول1).

سرطان در نتیجه تقسیم غیرقابل کنترل سلول‏ها بوجود می آید که اثرات عوامل محیطی و اختلالات ژنتیکی است. چهار دسته از ژن‏های کلیدی که در هدایت سلول‏های سرطانی نقش دارند شامل آنکوژن‏ها، ژن‏ها مهار کننده توموری، ژن‏های ترمیم کنندهDNA  و ژن‏های مرگ برنامه­ریزی شده هستند. چنانچه یک موتاسیون ژنتیکی در سلول تولید شود، سلول‏های طبیعی از مسیر خود خارج شده و تحت تاثیر فرمانده‏های جدید قرار می‏گیرند که به سوی سلول‏های سرطانی شدن پیشرفت می‏کنند.

علاوه بر مواد شیمیایی، اشعه­های آفتاب، امواج کوتاه، ویروس­ها و باکتری‏ها هم در تولید سرطان­ها نقش مهمی را دارند. سرطان ها از بدو پیدایش بشر وجود داشته اند ولی در چند دهه اخیر، پیشرفت­هایی در علوم پزشکی مولکولی کامپیوتر توانسته­ایم که نه فقط علل و مکانیسم­های این بیماری مهلک را مطالعه نماییم بلکه در تشخیص زودرس و معالجه آن عملکرد بهتری داشته باشیم. در حال حاضر بیش از 50 درصد بیماری‏های سرطانی را معالجه می‏نماییم مخصوصا اگر این بیماری در مراحل اولیه تشخیص داده شوند. بیماری‏های سرطانی از چند طریق: جراحی، شیمی درمانی، اشعه درمانی، ایمنودرمانی، ژن درمانی و یا تلفیقی از آنها معالجه می­شوند (10-4).

 

 

2- ژن‏های ترمیم کننده:

ژن‏های ترمیم کننده بطور طبیعی پروتئین‏ها و آنزیم­‏هایی را می­سازند که خاصیت ترمیم کننده ژن‏های صدمه دیده را دارند. هنگامی که خودشان موتاسیون‏دار شوند آن موقع نمی­توانند نواقص ژن‏های دیگر را بازسازی کنند. همه ژن‏های سلول بطور طبیعی تحت حملات عوامل محیطی و متابولیکی قرار می‏گیرند که نتیجه صدمات متوالی به این ژن‏ها نیاز مبرمی نسبت به پروتئین‏های ترمیم کننده پیدا می کنند. تا بحال بیش از 30  نوع پروتئین‏های ترمیم کننده شناسایی شده‏اند که همگی در تصحیح نواقص ژنتیکی سلول‏ها نقش به سزایی دارند. بیش از یک میلیون صدمات ژنتیکی در روز به ژن‏های هر سلول زده می‏‏شود که اگر این نواقص ترمیم نگردد سلول یا سالخورده می‏شود، یا خودکشی می کند و یا به سرطان تبدیل می‏شود. بهترین مثال ژن ترمیم کننده ژن BRCA-1 است که بر روی کروموزوم 17q21 قرار دارد. این ژن پروتئینی می سازد که چندین خاصیت دارد که یکی از این خواص قدرت تصحیح ژن‏های معیوب است. این پروتئین حاوی مولکول  Zinc finger است که بیان ژن‏های وابسته را کنترل می‏کند. پروتئین‏های BRCA-1 و RDA-1 می‏توانند شکستگی‏های دو رشته DNA را تعمیر نماید. ژن BRCA-1  در هنگام موتاسیون داشتن به تولید و رشد سلول‏های سرطان در سینه خانم‏ها بصورت وراثتی نقش موثری دارد. ژن BRCA-2 هم که روی کروموزوم  13q14 است پروتئینی می‏سازد که همانند پروتئین BRCA-1  عمل می‏کند. تا به حال بیش از یک هزار موتاسیون ژنتیکی در ژن BRCA-2 و BRCA-1شناسایی شده است. ژن BRCA-1 در سال 1990 توسط Dr. king کشف و در سال 1994 کلون شد (30-25).

 

3- مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوزیس):

آخرین راه فرار از سرطانی شدن سلول‏ها انتخاب مرگ یا خودکشی برنامه ریزی شده(Apoptosis)  است. تخریب غشای هسته و سیتوپلاسم سلول و ارگانل‏ها منجر به قطعه قطعه شدن سلول می‏شود که سریعا توسط فاگوسیت‏ها بلعیده و از محیط ربوده می‏شوند. در یک انسان بطور میانگین هر روز 60 بیلیون سلول با مرگ برنامه ریزی شده می‏میرند. ازدیاد عمل در این مرگ باعث تحلیل بافت‏ها می‏شود و فقدان عمل موجب تولید سلول‏های سرطانی می‏گردد. عوامل بسیاری سبب تولید این خودکشی سلولی می‏شود که از آن جمله می‏توان به توکسین‏ها، هورمون‏ها، سیتوکین‏ها، اشعه ها، حرارت، عفونت ویروسی، کمبود اکسیژن، محرومیت غذایی، ازدیاد غلظت کلسیم داخل سلول و نیتریک اکسیدها اشاره نمود.

چندین ژن در تولید آپوپتوزیس نقش مهمی را ایفا می کنند، از جمله Bcl-2, P53, Bcl-XL, Bax, Bak, Bad, Bim و Mcl-1، ژن Bcl-2روی کروموزوم 18q21 قرار دارد که وزن مولکولی پروتئین آن 25 کیلو دالتون و طولش 239 اسیدآمینه است. این پروتئین فعالیت آنزیم‏های کاسپاز را تنظیم می‏کند. این پروتئین Bcl-2 باعث رهایی سیتوکروم C از میتوکندری‏ها شده که منجر به فعال شدن کاسپاز 9 و سپس کاسپاز 3 می‏شود و در نهایت به خودکشی سلول ختم می‏گردد. پروتئین Bcl-2 می‏تواند هم در ایجاد و هم ممانعت از آپوپتوزیس نقش بازی کند. همکاری پروتئین های Mcl-1و Bcl-2وBcl-XL عمل ضد آپوپتوزیس دارند. در حالی که دیگر پروتئین‏های  Bax, Bak, Bad, Bim در ایجاد آپوپتوزیس نقش موثری را بازی می‏کنند. برای جلوگیری از آپوپتوزیس بایستی از عمل Fas و Bcl-2 جلوگیری کرد و غلظت IAPS را بالا برد. همچنین پروتئین AKt-kinase باعث بقاء زندگی سلول‏ها می‏شود که از این طریق صورت می‏گیرد. فسفوریلاسیون ژن Akt باعث جلوگیری از عمل Bax  شده و پروتئین  Aktباعث فعال شدن مولکول IKKA می‏گردد که این امر باعث فعالیت مولکول NF-KB شده و در نهایت منجر به بیان ژن‏هایی می‏شود که ضد آپوپتوزیس هستند مانند ژن) Bcl-36-31).

4- ژن های مهار کننده توموری:

فقدان ژن‏های مهار کننده توموری باعث تقسیم غیرقابل کنترل سلول­های سرطانی می­شود. ژن مهار کننده p53 روی کروموزوم 17P13.1 قرار دارد. طول این ژن 20000 bps است که پروتئین به طول 393 اسید آمینه می سازد. ژن P53 که در سال 1993 بنام مولکول سال و ژن نگهبان شناخته شد بطور طبیعی تقسیم و رشد سلول را تحت نظر کامل دارد. هنگامی که این ژن موتاسیون پیدا می‏کند باعث تولید یک پروتئین غیر معمولی می‏شود که نه فقط به اعمال طبیعی خود جامه عمل نمی‏پوشاند بلکه همه ژن‏هایی که تحت فرمانده این پروتئین انجام وظیفه می‏کردند طغیان خواهند کرد و یک سری از روابط مولکولی و بیولوژیکی تقسیم سلولی از مسیر طبیعی خود خارج می‏شود و سلول به سوی سرطانی شدن پیشروی می‏کند. روی این اصل موتاسیون ژن P53 در بیش از 60 درصد بافت‏های سرطانی دیده می‏شود. بیش از 35 نوع ژن‏های مهار کننده تا بحال شناسایی و گزارش شده‏اند.

وظایف پروتئین P53 در حال طبیعی تنظیم تقسیم سلول‏ها- خودکشی سلول‏ها، مسن شدن سلول‏ها، عروق سازی، تمایز یافتن سلول‏ها و متابولیسم DNA است. بیش از 26000 موتاسیون ژنتیکی در ژن p53 گزارش شده است. بیشتر این موتاسیون‏ها در ناحیه DNA-binding اتفاق می‏افتد که باعث می‏شود ژن‏های تحت کنترل p53 نتوانند نسخه برداری نمایند. همکاری پروتئین p53 با دو پروتئین CDK1-P2 و CDC2، سلول‏های سرطانی را در مراحل G1و G2 تقسیم سلولی نگه می‏دارد. پروتئین p53 هم مهار کننده و هم ارتقا دهنده سلول‏های سرطانی است. پروتئین p53 پس از صدمات ژن‏های دیگر به DNA متصل می‏شود و باعث تحریک ژن WAF1 می‏گردد. این ژن، پروتئین P21 را می‏سازد و به پروتئین CDK2 می‏چسبد و اجازه ورود P21 به مرحله بعدی تقسیم سلولی را نمی‏دهد. پروتئین p53 یک ترکیبی از شبکه حوادث مولکولی است که در تولید سلول‏های سرطانی نقش مهمی را بازی می‏کند. پروتئین p53 فعال از طرف ترمینال N از دو طریق فسفوریلاسیون می‏شود. از طریق MAPK پروتئین و از طریق  ATM و ATR و LHK پروتئین. وقتیکه p53 فسفوریلاسیون می‏شود خاصیت چسبیدن به  MDM2را از دست می‏دهد. پروتئین pint  باعث تغییر شکل در ساختمان p53 می‏شود و به عدم اتصالp53 به MDM2 کمک می نماید. وقتی که ژن p53 فاقد ضربات محیطی است، مقدار p53 پائین می‏رود. پروتئین MDM2 به p53 می‏چسبد و از عملش جلوگیری می‏کند و آنرا به سیتوپلاسم سلول انتقال می‏دهد. عمل ضد سرطان p53 از سه مسیر انجام پذیر است.

1-      پروتئین p53 باعث تحریک پروتئین‏های ترمیم کننده DNAr می‏شوند که به صدمات زده شده به ژن‏ها رسیدگی شود.

2-      پروتئین p53 باعث تحریک مرگ برنامه ریزی شده می‏شود (وقتی که سلول های صدمه دیده غیرقابل بازسازی باشند).

3-      پروتئین p53  تقسیم سلولی را در مرحله G1/S نگه می‏دارد تا فرصتی برای تعمیر باشد.

دو داروی Nutlin (سیس ایمیدازولین) که از واکنش بین MDM₂  وp53 جلوگیری می‏کند و Teno Fixدر نهایت موجب جلوگیری از رشد سلول‏های سرطانی می‏شوند. اولین بار در سال 1996 ژن درمانی با استفاده از ژن p53 در یک رتروویروس حمل کننده انجام شد. این ویروس‏های حامل ژن طبیعی p53 در محل سلول‏های سرطان شش تزریق شد و این آزمایشات بالینی تا مرحله سوم پیشرفت نمود ولی متاسفانه سازمان FDA آمریکا آن را تصویب نکرد. در حال حاضر این آزمایشات در کشور چین انجام می گیرد. وظایف پروتئین p53 در هسته سلول مشخص است ولی هنوز در سیتوپلاسم کاملا مشخص و مطالعه نشده است (42-37).

تعداد بیماران سرطانی سال به سال رو به افزایش است و این خود یک معظل پزشکی است نه فقط از نظر بهداشت و درمان بلکه از نظر اقتصادی می‏تواند کشورها را تا حد ورشکستگی اقتصادی پیش ببرد.

1- جمعیت جهان افزایش یافته است.

2- سن جمعیت جهان هم بالاتر رفته است و هر چه سن بالاتر رود خطر سرطان بیشتر است.

3- تکنولوژی و رادیولوژی تشخیص، بهتر در دسترس می‏باشد.

4-      آلودگی محیط زیست و عدم رعایت رژیم­های غذایی بطور قطع تاثیرات منفی خود را دارد.

سرطان توسط صدمات جسمانی تولید نمی­شوند. سرطان مُسری نیست. بعضی از مردم نسبت به ابتلا به سرطان‏ها بدنشان حساس‏تر است تا دیگران (43و44 (. از زمانی که اولین موتاسیون در ژن‏ها بوجود می‏آید تا زمانی که به یک توده سرطانی تبدیل می­شود تقریباً 7 سال طول می­کشد. در جدول (1) نمونه­هایی از مواد شیمیایی و باکتریها و ویروس­ها که تولید سرطان می­کنند مشاهده می­شود (6، 7و8). در جدول (2) لیست تعدادی از دانشمندان جهان را که در 170 سال گذشته از پیشقدمان و پیشکسوتان علم ژنتیک بوده اند مشاهده می‏شوند.  در جدول (3) نمونه­هایی از آنکوژن‏ها و ژن‏های مهار کننده تومور که بطور مکرر ناهنجاری پیدا می­کنند ملاحظه می­شود (2). در جدول (5)  مقایسه‏ای از تعداد ژن‏های انسان و سایر میکروارگانیسم‏ها نشان داده شده است (45).

از پیشرفت سلول‏های سرطانی دارای یک فرمول خاص است که بتدریج در این 7 سال اتفاق می­افتد. مثلا برای سرطان روده بزرگ یا سرطان غدد لنفاوی کاملا صدق می­کند.

سلول­های طبیعــی                سلول‏ها­ی هایپرپلاستیــک

            سلول‏های دیس پلاستیـــک              سلول‏های سرطانی اینویسیو               سلول‏های متاستاز شده

در هر مرحله یک ژن معینی (انکوژن یا آنتی آنکوژن یا ژن ترمیم کننده) می­تواند موتاسیون پیدا کند تا این سلول­ها سرطانی شوند (2 و 3). اگر سرطان­ها در مراحل اول تشخیص داده شوند بطور کامل قابل معالجه هستند و اگر در مراحل دوم تشخیص داده شوند در حدود 70 درصد شانس معالجه دارند و اگر در مراحل سوم تشخیص داده شوند در حدود 30 درصد شانش بهبودی دارند و اگر سرطان تشخیص داده شود در مرحله چهارم بوده که بطور حتم به بافت­های دیگر گسترده شده است، شانس معالجه و بهبودی در حدود 5 درصد است که 5 سال ادامه حیات داشته باشد. از چند طریق این بیماران معالجه می­شوند. جراحی، شیمی درمانی، پرتو درمانی، ایمنو درمانی و ژن درمانی که همان پیوند مغز استخوان است. همه این روش­های درمانی عوارض جانبی خود را روی دیگر بافت­های سالم بدن دارد         (46و47). بسیاری از عوامل محیطی که تولید سرطان می­کنند قابل جلوگیری هستند مانند سیگار کشیدن، مشروبات الکلی، هوای آلوده، رژیم غذایی ناسالم، عدم تحرک و بیماری های عفونی در صورتی که ازدیاد سن و ژنتیک خانوادگی قابل تغییر و جلوگیری نیست. تحقیقات در سرطان شناسی امروزه به ما کمک کرده است که نه فقط عملکرد بیماری سرطان را بهتر بفهمیم، بلکه بهترین راه حل معالجه این بیماران را فراهم سازیم (48و49).

نتیجه­گیری

در سه دهه گذشته، محققین اطلاعات زیادی را درباره ژن‏ها و پروتئین­ها و نقش آنها در تولید سلول‏های طبیعی و سرطانی گزارش نموده‏اند. یکی از اکتشافات مهم آنها،  نقش ژن ها جهش یافته در تولید سلول‏های سرطانی بوده است. عوامل محیطی که باعث موتاسیون‏های ژنتیکی می‏شوند در حال شناسایی هستند. با کمک از روش­های مختلف مولکولی قادر هستیم که قدرت بیان ژن‏ها و پروتئین­های معیوب را تعیین نماییم. حتی پیدا کردن بیومارکرهای جدید که شاخص یکنوع سرطان هستند در تشخیص زودرس و معالجه به موقع بیماری سرطان کمک­های شایان توجهی را می­نماید. پس از تعیین شکل­های فضایی پروتئین­های معیوب، می­توان داروهای ضد سرطان جدیدی را ساخت که بتواند سول‏های در حال سرطانی شدن را هدف قرار بدهند تا از تولید و رشد آن‏ها به سلول‏های سرطانی جلوگیری شود (43، 44 و 50).

شناسایی همه عوامل محیطی و ژن‏های کلیدی یک نقشه جامعه از محیط و سلول به ما می‏دهد که بکوشیم از سه طریق پاکیزگی محیط زیست، ژن درمانی و دارو درمانی از رشد و پیشرفت این بیماری مهلک جلوگیری نماییم.

منبع:مجله سلول و بافت