آنتی بیوتیکها

 استریلیزاسیون

استریلیزاسیون به کشتن(حذف) تمام باکتریها یه شکل غیر انتخابی گفته می شود. به عنوان مثال،اتوکلاو شامل حرارت دادن مایعات(مثل محیطهای کشت) و یا جامدات تا دمای ^oC 121 تحت فشار بخار می باشد که ظروف باید مقاوم به حرارت باشند.

اکسید اتیلن نیز گاهی در بیمارستانها برای تجهیزاتی که قابل حرارت دهی نیستند بکار می رود.فیلترهای صفحه ای دارای حفره هایی جهت به دام انداختن باکتریها هستند ولی به داروها و مواد شیمیایی ریز ،اجازه عبور می دهند، بنابراین می توان از فیلترهای از پیش استریل شده جهت استریل کردن محلولهای حساس استفاده کرد.نور  UVجهت کاهش میزان باکتری موجود روی سطوح مثلا” در اتاقهای جراحی بکاربرده می شود هرچند که خیلی کارایی ندارد.تابش یونیزان روشی کاراتر می باشد و می توان از آن جهت استریل کردن لوازم و غذاها استفاده کرد.

مواد ضدعفونی کننده(مثل فنول بازی)را می توان جهت کشتن اکثر باکتریهای روی سطوح خاص استفاده کرد، اما نمی توان از آنها برای مصرف داخلی یا سطح پوست استفاده کرد.گندزداها(مثل آیوداین یا الکل 70%) به صورت سطحی جهت کاهش میزان باکتریها بکار می روند.

آنتی بیوتیکها

بر عکس،آنتی بیوتیکها دارای سمیت “انتخابی” برای باکتریها هستند(یا رشد آنها را متوقف می کنند و یا آنها را می کشند.) و به بیمار آسیبی نمی رسانند.بنابراین،آنتی بیوتیکها می توانند خوراکی باشند.به طور کلی،این ترکیبات باید روی ساختمانهای باکتریایی اثر بگذارند نه روی ساختمانهای سلول بیمار.

آنتی بیوتیکها بیشترین کارایی خود را در صورت همراهی یک سیستم ایمنی فعال خواهند داشت تا بتوانند باکتریهای آلوده کننده میزبان را از بین ببرند.پس از جداسازی کلونی خالص باکتری،می توان حساسیت ایزوله های مختلف را به انواع مختلف آنتی بیوتیکها بررسی کرد.حداقل غلظت مهارکننده(MIC) به کمترین غلظت یک آنتی بیوتیک جهت مهار قابل مشاهده رشد گفته می شود. به زبان ساده تر،ناحیه مهار رشد در اطراف یک دیسک آغشته به آنتی بیوتیک(کربی-بائر) سنجش دیگری برای بررسی فعالیت آنتی بیوتیکهاست.

مهارکننده های سنتز دیواره سلولی

یک گروه مهم آنتی بیوتیکها،داروهای مهرکننده سنتز پپتیدوگلیکان هستند(شکل1).وقتی سنتز دیواره سلولی (از جمله پروتئینهای متصل شونده به پنی سیلین) مهار شود ،اتولیز آنزیمی دیواره سلولی رخ می دهد.

  بدون اثر نگهدارنده دیواره سلولی،فشار اسمزی بالا در داخل سلول ،غشای داخلی و یا خارجی باکتری را متلاشی می کند.بنابراین،این آنتی بیوتیکها باکتریوسید(باکتری کش) هستند.چندین مکانیسم در مهار سنتز پپتیدوگلیکان نقش دارند:

1)دو آمینو اسید انتهایی زنجیره جانبی پپتیدی پپتیدوگلیکان،غیرطبیعی هستند(D-آلانین بر خلاف ایزومر خود L-آلانین).آنتی بیوتیک سیکلوسرین،آنالوگ D-آلانین است و در تبدیل آنزیمی L-آلانین به D-آلانین در سیتوپلاسم اختلال ایجاد می کند.بنابراین،سنتز پپتیدوگلیکان مهار می شود.

2)زیرواحد پپتیدوگلیکان(حاوی یک زنجیره جانبی و یک پپتید متصل به آن که در ایجاد پلهای متقاطع نقش دارند) به شکل متصل به آندیکاپرنول دی سولفات از عرض غشای سیتوپلاسمی عبور می کند.پس از اینکه منومر پپتیدوگلیکان ایجاد شده از مولکول ناقل جدا می شود تا به دیواره سلولی ملحق شود، آندیکاپرنول دی سولفات  دفسفریله شده و به شکل منوفسفاته در می آید. باسیتراسین، مانع واکنش دفسفریلاسیون می شود و در غیاب ناقل منوفسفریله،سنتز زیر واحد پپتیدوگلیکان متوقف می شود

3)مرحله نهایی سنتز پپتیدوگلیکان شامل اتصال بخش قندی زیرواحد پپتیدوگلیکان به اسکلت گلیکان موجود در پلی مر دیواره سلولی است

سپس اتصال متقاطع زیر واحد به بخش پپتیدی در دیواره سلولی صورت می گیرد.در طی این فرایند، در طی این فرایند،D-آلانین به طور آنزیمی از انتهای زنجیره جانبی که از قبل وجود داشته حذف می شود تا امکان اتصال متقاطع به زیرواحد پپتیدوگلیکان تازه سنتز شده بوجود بیاید.ونکومایسین،به D-آلانین- D-آلانین متصل می شود و بنابراین شدیدا” عمل ترنس پپتیداسیون(اتصال متقاطع) را مهار می کند.

4)آنتی بیوتیکهای بتالاکتام شامل پنی سیلینها(مثل آمپی سیلین)،سفالوسپورینها و منوباکتامها می باشند.این داروها به آنزیمهای دخیل در ترانس پپتیداسیون پپتیدوگلیکان(پروتئینهای متصل شونده به پنی سیلین) متصل و آنها را مهار می کنند.این آنتی بیوتیکها همگی دارای یک حلقه 4 عضوی هستند.

پنی سیلینها دارای یک حلقه 5 اتمی متصل به لاکتام و سفالوسپورینها دارای حلقه 6 اتمی متصل به آن هستند.منوباکتامها نیز فقط یک حلقه لاکتام دارند

پنی سیلین

پنی سیلین توسط قارچ پنی سیلیوم کریزوژنوم تولید می شود.در طی عمل تخمیر،این قارچ مولکول 6-آمینوپنی سیلانیک اسید تولید می کند که دارای یک حلقه تیازولیدین و یک حلقه بتا لاکتام ادغام شده با آن است(شکل2).هرچند که این مولکول،به اسید حساس است و توسط آنزیمهای باکتری مورد تخریب قرار می گیرد.مشتقات پایدارتر آن به شکل بیوشیمیایی تولید می شوند که علاوه بر افزایش پایداری،جذب گوارشی بهتری هم دارند و عمل باکتریوسیدی آنها طیف وسیعتری دارد.

زنجیره های جانبی مختلفی یه روش شیمیایی سنتز شده و به این ساختمانهای حلقوی متصل شده اند که گروهی از آنتی بیوتیکها را بوجود آورده اند که ویژگیهای متفاوتی دارند.

بعضی پنی سیلینها(شکل2) فعالیت کمی علیه باکتریهای گرم منفی از خود نشان می دهند،زیرا قادر به نفوذ به غشای خارجی آنها نیستند.

  سفالوسپورینها و دیگر پنی سیلینهای جدیدتر علیه باکتریهای گرم منفی هم موثرند زیرا میتوانند از این غشا عبور کنند.دیگر پنی سیلینهای تغییر یافته از لحاظ شیمیایی ،میزان دفع کمتری از بدن بیمار دارند و به همین دلیل به میزان کمتری تجویز می شوند.

پنی سیلینها ممکن است توسط بتا لاکتاماز(پنی سیلیناز) تولیدشده توسط سویه های مقاوم باکتریها تخریب شوند(شکل 3).

کلاولانیک اسید نیز دارای حلقه بتالاکتام است که به طور قوی به بتالاکتامازها متصل می شود و فعالیت آنها را مهار می کند.این ترکیب معمولا” به همراه پنی سیلین های خاصی که مقاومت باکتریایی علیه آنها وجود دارد بکار می رود.

فرم دیگر مقاومت،شامل تغییر در ساختمان پروتئینهای اتصالی به پنی سیلین می باشد که در نتیجه دارو به طور موثر به آنها متصل نمی شود(شکل4).

در مورد باکتریهای گرم منفی،پنی سیلینها از طریق پورین ها از غشای خارجی عبور می کنند.مقاومت در این باکتریها ممکن است از طریق جهش و ایجاد پورین تغییر شکل یافته ایجاد شود.

پلی میکسین B

پلی میکسین B(شکل5) به لیپید Aدر LPSو همچنین به فسفولیپیدها متصل می شود،هرچند که ترجیحا” به لیپید A متصل می شود.

این آنتی بیوتیک،غشای خارجی باکتریهای گرم منفی را تخریب می کند.از آنجایی که غشای سلولی در باکتریهای گرم مثبت در معرض قرار نگرفته،پلی میکسین فعالیت کمی علیه آنها دارد.این آنتی بیوتیک یک داروی سمی برای سلولهای انسانی است چون غشای سلولی یوکاریوتی را هم لیز می کند.به همین دلیل،مصرف بالینی محدودی دارد.