MHC

سیستم سازگاری نسجی MHC – Major Histocompatibility Complex

مولکولهای MHC یا کمپلکس اصلی سازگاری نسجی برای اولین بار در واکنش های رد پیوند شناسایی شد.مولکول های MHC در هر موجودی اسم خاص خود را دارد به عنوان مثال :

1.انسان             HLA      (Human leukocyte antigen)

2.گاو    BoLA    (Bovine leukocyte antigen )

3.اسب ELA      (leukocyte antigen Equine)

4.گوسفند          OLA      (leukocyte antigen Ovine)

5.موش             H-2 Complex      

مولکول های MHC به سه کلاس تقسیم میشوند.

1.MHC classɪ این مولکول ها بر روی تمام سلول های هسته دار بدن قرار دارند.یعنی به غیر از گلبول های قرمز بقیه سلول ها این نوعMHC را در سطح خود بیان میکند. این نوعMHC جزImmunoglobulin super family میباشد.

مولکول هایMHCɪ دارای یک زنجیره ی پلی پپتیدیα است.که خود از سه دومین 1α,α2,α3 تشکیل شده است.همچنین در ساختمانMHCɪ یک مولکول دیگر به نامβ2-Microglobulin وجود دارد

 

MHC Structure

 

β2-Microglobulin در شبکه آندوپلاسمی(endoplasmic reticulum) در هنگام سنتز و ترشح مولکولMHCɪ در کنار آن قرار گرفته و سپس همراه باMHCɪ به سطح سلول آمده و در همان جا قرار میگیرد.این مولکول نقشی در روند پردازش و ارائه آنتی ژن ندارد.حتی ژن های کد کننده ی آن روی کروموزوم هایی غیر از کروموزوم های حاوی ژن های کد کننده یMHC قرار گرفته اند به عنوان مثال ژن کد کننده ی مولکول β2-Microglobulin در انسان بر روی کروموزوم شماره ی 15,در حالیکه ژن های کد کننده مولکولMHCɪ روی کروموزوم شماره ی 6 قرار دارند.

ناحیه ای ازMHC که با اپی توپ انتی ژنی باند میشود,Peptid-binding cleft (شیار اتصال با پپتید)نامیده میشود.این ناحیه از دو مارپیچ الفا (α-helix) به نام هایα1 وα2 همچنین 8 رشتهβ که با هم تولیدβ-sheet را میکنند,تشکیل شده است.

در حالت عادی همیشه یکself peptid در داخلpeptide binding قرار میگیرد اما در هنگام عفونت های ویروسی یا سرطان ها به جای self peptid به ترتیبtumor peptid با viral peptidقرار میگیرد.

MHCɪاپی توپ هایendogenous(cytosolic) را که متشکل از 8 تا 10 اسید امینه را شناسایی میکنند و سپس انها را به لنفوسیت های نوعcytotoxic T cell( TC) ارائه میدهد.

2)MHC Classɪɪاین مولکول ها فقط توسط سلول هایAPC(Antigen presenting cell) از جمله ماکروفاژها,dendritic cell و لنفوسیت هایB ساخته و ارائه میشوند

این مولکول داراری یک زنجیره پلی پپتیدیα و یک زنجیره ی پلی پپتیدیβ است. زنجیرهα دارای دومین های ,α2 وα1 و زنجیره یβ دارای دومین های β1,β2میباشد. Peptide binding cleftاین مولکول متشکل از دو مارپیچα ،β و یکβ-sheet می باشد. در مولکولMHCɪɪ شناسایی اپی توپ انتی ژن توسط نواحی متغییر زنجیره یα1 ،α2صورت می گیرد.در مولکول هایMHCɪɪ دو انتهایPeptide binding cleft باز است،بنابراین پپتید هایی با طول 30 اسید امینه و بالاتر را هم می تواند پذیرا باشد . این اپی توپ ها اکثراexogenous هستند . مانند اپی توپ های باکتریایی،انگلی و قارچی که توسطMHCɪɪ به لنفوسیت هایTh ارائه می شوند .
درMHCɪ یک حلقه در ناحیهα3 برای اتصال به مولکول CD8در سطح لنفوسیت هایTc وجود دارد . درMHCɪɪ یک حلقه در ناحیهβ2 ، محل اتصال به مولکولCD4 در سطح لنفوسیت هایTh می باشد . میل ترکیبیT cell epitope با مولکولMHC بستگی به پیوند های هیدروژنی و نیروهای واندروالس بین اسید امینه های موجود در انها دارد و هرچه این پیوند ها بیشتر باشد ،affinity( تمایل ) آن بیشتر است. بعضی از اسیدهای امینهAnchor Residue نام دارند, که پل ارتباطی ایجاد کرده و اپی توپ را درMHCمحکم نگه می دارند.
3)MHCɪɪɪ:مولکول های MHCɪɪɪ در عرضه انتی ژن ها نقشی ندارند . ولی توالی آنها بر روی ژنوم حاوی ژن هایی که کد کننده بسیاری از مولکول های موثر در سیستم ایمنی,مانند برخی از اجزای سیستم کمپلمان(C4,C2) و سایتوکاین هایی مانندTNF-α و TNF-β قرار دارد.
روند پردازش انتی ژن(Antigen processing)
روند پردازش انتی ژن درون سلول صورت می گیرد و بسته به اینکه اپی توپ توسطMHCɪ یاMHCɪɪ عرضه شود,دو مسیر مختلف ایجاد می شود.ابتدا به بررسی انواع انتی ژن می پردازیم و سپس این دو را توضیح می دهیم.
Endogenous Antigensاز انجایی که این انتی ژن ها داخل سیتوپلاسم ساخته می شوند,به انهاcytosolic antigen نیز می گویند.این انتی ژن ها از پروتئین هایی هستند که پس از انکه داخل سیتوپلاسم ساخته شدند و مورد استفاده قرار گرفتند برای تخریب به پروتئوزوم ها رفته و یک قسمت پپتیدی انها وارد شبکه ی اندوپلاسمی زبر(محل ساختMHC) شده و در انجا با MHCɪباند شده و به سطح سلول می ایند.
انتی ژن های درون زاد شامل موارد زیر است:

1)Self-peptidاز پپتیدهای خود بدن می باشند که در سلول های طبیعی تولید می شوند.

2)viral-peptidوقتی یه سلول به ویروس الوده شد, اسید نوکلئیک ویروسی به درونDNA سلول میزبان وارد(integrate) شده و در نهایتDNA سلول میزبان پروتئین های ویروسی را میسازد.

3)Tumor-peptide: انتی ژن توموری در واقع از یک سلول بدن که حالت طبیعی خود را از دست داده و ژن پروتو انکوژن(proto-oncogene) ان فعال شده, تشکیل شده است لذا ژن عوض شده سلول تولید پروتئین های توموری میکند. بنابراین تقسیمات میتوزی ان حالت غیر عادی کرده وسلول رشد غیرطبیعی پیدا میکند.

Exogenous antigen:پاتوژن های بلع و هضم شده در واکوئل اندوزومی و لیزوزومی اپی توپ خود (قسمتی از یک پروتئین)را از طریق وزیکول های اندوزومی و لیزوزومی ارائه میدهند.این انتی ژن ها معمولا از نوع باکتریایی انگلی و قارچی هستند و توسطMHC classɪɪ ارائه میشوند.

برای ورود این انتی ژن ها به درون سلول ابتدا اندوزوم و در نهایتlysosome شکل میگیرد.

بنابراین دو مسیر مهم در روند پردازش انتی ژن ها وجود دارد

1.cytosolic pathwayمنجر به ارائه اپی توپ ها به وسیله یMHCɪ میشوند.

2.Endosomic pathwayمنجر به ارائه اپی توپ ها به وسیله یMHCɪɪ میشوند.

cytosolic pathway:اگر سلول سالم باشد یعنی به ویروس الوده نباشد و یا توموری نشده باشد برخی از پروتئین هایی که برای متابولیسم سلولی ساخته می شوند می توانندUbiquitinaled شده و سپس در پروتئوزوم ها به پپتید تبدیل شوند. بنابراین در حالت طبیعی,سلول های هسته دار بدن همیشه یکself-peptid را ارائه میدهند.لنفوسیت هایT نسبت به این پپتید ها تحمل ایمونولوژیک(Immunologic Tolerance) داشته و نسبت به انها پاسخی بروز نمیدهند مولکول هایMHCClassɪ  در شبکه اندوپلاسمی شکل گرفته و کامل میشود. ابتدا زنجیره یα این مولکول که متشکل از سه زیر واحدα1,α2,α3 میباشد,در شبکه اندوپلاسمی به یک چپرون(chaperone) به نامcalnexin متصل میشوند.سپس به تدریج از ژنβ2 microglobulin که بر روی کروموزوم شماره 15 قرار دارد,رونوشت برداری شده و پروتئین ان سنتز میشود. مولکولβ2 microglobulin وارد شبکه اندوپلاسمی شده و با زنجیرهα تشکیل یک کمپلکس داده که باعث جدا شدنclanexin میگردد. کمپلکس دیگری از چپرون ها شامل calreticulin,Erp57وسپسtapasin و در کنار کمپلکسMHC classɪ α molecule+β2microglobulin قرار میگیردtapasin .  میتواند به یک پروتئین دیگر به نام TAPمتصل شود.

TAP(Transporter Associated with peptide presentation)مانند یک مجرا عمل میکند و باعث میشود تنها پپتیدهایی که متشکل از 8 تا 10اسیدامینه هستند,از درون ان عبور کرده و وارد شبکه اندوپلاسمی شوند و درantigen binding مولکولMHCɪ قرار گیرند.سپس MHCɪ-Peptide complexمیتواند از شبکه اندوپلاسمی خارج شده و وارد دستگاه گلژی شود.در انجا بسته بندی شده و توسط وزیکول ها به سطح سلول امده و در انجا قرار گیرد.در نهایت مولکول MHCɪɪاپی توپ انتی ژن را به لنفوسیت هایTc ارائه میدهد.

Endosomic pathway:این مسیر درونAPC انجام میگیرد انتی ژن ها ابتدا از خارج سلول توسط روند اندوسیتوز وارد سلول میشوند و در اندوزوم ها ولیزوزوم تحت روند هضم انزیماتیک قرار میگیرند و اپی توپ انها بر ملا میشود. همزمان با این عمل درون شبکه اندوپلاسمی مولکولMHCɪɪ نیز تشکیل میشود. هنگامی کهMHCɪɪ درون شبکه اندوپلاسمی ساخته میشود,همواره یک جز پروتئینی به نامInvariant chain-Ii همراه ان است. به گونه ای که باMHCɪɪ باند شده وantigen binding site را اشغال میکند.که این عمل باعث میشود پپتید ها و پروتئین های دیگر که در ان ساخته شدن درون سلول هستند, به این جایگاه متصل نشوند.در مرحله ی بعد مولکولMHCɪɪ ساخته شده درون واکوئل هایی به نامMHC classɪɪ compartments قرار میگیرد.phدرون این واکوئل ها به تدریج اسیدی شده , به طوری که باعث میشودInvariant chain قطعه قطعه شده و فقط یک قسمت از آن در داخل antigen binding site مولکولMHCɪɪ باقی بماند. به این قطعه باقی ماندهMHC classɪɪ invariant chain peptid-CLIP میگویند اتصال CLIPبه Antigen bindingهنوز هم از اتصال انتی ژن به مولکولMHCɪɪ جلوگیری می کند. در مرحله ی بعد واکوئل آندوزومیک که انتی ژن را در بر دارند, با واکوئل های حاویMHCɪɪ باند می شوند. پس از باند شدن این دو واکوئل با یکدیگر،آنتی ژن در معرضMHCɪɪ قرار می گیرد،اما به دلیل اینکهCLIP به antigen binding site متصل است، هنوز آنتی ژن ها توانا یی اتصال شدن باMHCɪɪ را ندارند .در مرحله بعد واکوئل ها وارد سیر تکاملی دیگری می شوند،HLA-DM( نوع خاصی از مولکول های غیر کلاسیکMHCɪɪ ) وارد واکوئل  شده وCLIP را جدا می کند. در نتیجه اپی توپ های اختصاصی به antigen binding site  مولکولMHCɪɪ متصل می شوند سپس MHCɪɪ-Peptide complexبه سطح سلول مهاجرت کرده و این اپی توپ را که حاوی 10 تا 30 اسید آمینه است به لنفوسیت هایTh ارائه می دهند.
مکانیسم های تنوع در مولکولMHC:
مولکول های MHC نیز دارای تنوع می باشند زیرا با اپی توپ های گوناگونی باند می شوند، بنابراین باید ساختار ژنتیکی متنوعی داشته باشند .ناحیه یا لوکوس(Lucus) ژنی مربوط به MHC در انسان بر روی بازوی کوتاه کروموزم شماره ی 6و در موش بر روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره 17 قرار دارد . برخی از مولکول های MHC-ɪ کلاسیک در انسان شامل 3 ژنHLA-A,HLA-B,HLA-C می باشند و برخی از مولکول های MHC-ɪɪ کلاسیک انسان شامل 3 ژنHLA-DR,HLA-DP,HLA-CDQ است.

تنوع ژنتیکی تحت تاثیر دو عامل انجام میشود:

1polygenic.(چند ژنی): تعداد ژن های کد کننده ی MHC بیش از یکی است.

2.polymorphism(چندشکلی): آلل های متفاوت از یک ژن وجود دارد.

توارث مولکول هایMHCبه صورتCo-dominant(هم بارزی)میباشد و از قوانین مندل تبعیت میکند. هر یک از افراد یک گونه، از هر ژنMHC یک آلل را از پدر و دیگری را از مادر خود دریافت می‌کنند.

ازدواج های درون نسلی باعث به وجود آمدن افراد هموزیگوت از لحاظ مولکولMHC می شود در نتیجه این جمعیت ها در مقابل برخی بیماریهای عفونی مقاوم نیستند بنابراین در نهایت هموزیگوتی ممکن است منجر به انقراض نسل شود در نتیجه هتروزیگوتی برای مولکول هایMHCیک مزیت محسوب میشود.

مهمترین سلول در ایمنی سلولی لنفوسیتT میباشد, این سلول در مغز استخوان ساخته میشود و پس از ان به تیموس مهاجرت کرده و در انجا تکامل می یابد.

شامل دو گروه میباشند:

1)(T-Helper)Th

در دفاع عفونت های باکتریایی و انگلی به واسطه ی تولید سایتوکاین باعث بیگانه خواری توسط سلول های ایمنی ذاتی میشوند به علاوه به لنفوسیت هایB برای ترشح آنتی بادی کمک میکند, همچنین بهTc کمک میکند تا در عملکرد سلول کشی خود را با قدرت بیشتری اعمال کند.Thمولکول اختصاصیCD4را دارد که دارای یک زنجیره ی پلی پپتیدی است, که 4دومین دارد و گیرنده کمکی مولکولMHC کلاس 2 متصل به پپتید است.

2)(T-cytotoxic)Tcسلول های الوده به ویروسی سلول های سرطانی را میکشد.Tcمولکول اختصاصیCD8 را دارد که دارای دو زنجیرهα,β میباشد که هر کدام یک دومین دارند, و گیرنده کمکی مولکولMHC کلاس 1 وصل به پپتید هستند.

 

 

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *