آمينوگليكوزيدها حاوي قندهاي آمينه اين داروها تركيباتي پلي كاتيون بوده و پولاريته ) قطبيت ملکول ) آنها مسئول بروز خواص فارماكوكينتيكي آنها در تمام اعضاي اين گروه مي باشد. بعنوان مثال هيچكدام از آنها از راه خوراكي جذب كافي ندارند، در مايع مغزي-نخاعي غلظت ناكافي ايجاد مي كنند و تمام آنها نسبتا به طور سريعي از طريق كليه ها دفع مي شوند. اين داروها با جـلوگيري از سنتز پروتئين، عمدتا در درمان عفونتهاي ناشي از باكتريهاي هوازي گرم منفي بكار مي روند . برعكس اغلب مهار كننده هاي سنتز پروتئين كه اثر باكتريواستاتيك دارند، آمينوگليكوزيدها باكتريسيد مي باشندگرچه اين داروها به طور گسترده اي مصرف شده و بسيار مهم مي باشند ولي سميتهاي جدي از عوامل عمده محدود كننده مصرف آنها محسوب مي شود. مهمترين عوارض آمينوگليكوزيدها سميت كليوي و گوشي است كه فعاليت شنوايي (auditory) و وستيبولار عصب زوج هشتم كرانيال را تحت تاثير قرار مي دهند.
مكانيسم اثر آمينوگليكوزيدها:
كاهش pH و شرايط بي هوازي باعث اختلال در توانايي باكتري در حفظ پتانسيل غشاء مي شوند بنابراين، فعاليت ضد ميكربي آمينوگليكوزيدها در محيطهاي بي هوازي آبسه ها و ادرار اسيدي هيپراسمول به طور چشمگيري كاهش مي يابد.
در درون سلول باكتري، آمينوگليكوزيدها با پلي زومها پيوند شده و با مكانيسم اشتباه خواني misreading)) و ختم زودهنگام premature termination)) درترجمه mRNA، موجب اختلال در سنتز پروتئين مي شود.
Effects of aminoglycosides on protein synthesis.
مقاومت ميكربي نسبت به آمينوگليكوزيدها:
نكات كلي
غير فعال شدن دارو مهمترين عامل ايجاد مقاومت نسبت به آمينوگليكوزيدها مي باشد كه در كلينيك با آن مواجه هستيم آميكاسين به علت دارا بودن يك زنجيره جانبي كه موجب محافظت آن مي شود، در برابر اين آنزيمهاي متابوليزه كننده كمتر آسيب پذير مي باشد بنابراين اين دارو درمصارف بيمارستاني از اهميت زيادي برخوردار است . مقاومت نسبت به جنتامايسين نشان دهنده مقاومت به توبرامايسين، آميكاسين، كانامايسين و نتيل مايسين است چون آنزيم غيرفعال كننده آنها bifunctional بوده و تمامي آمينوگليكوزيدها را تغيير مي دهد.
اثرات ضد ميكربي آمينوگليكوزيدها :
اثرات ضد باكتري جنتامايسين، توبرامايسين، كانامايسين ، نتيل مايسين و آميكاسين عمدتا بر روي باسيلهاي گرم منفي هوازي مي باشد .
اثرات اين داروها بر روي گرم مثبتها محدودتر است . حساسيت باسيلهاي گرم منفي هوازي به آمينوگليكوزيدها با يكديگر متفاوت مي باشد. جنتامايسين و توبرامايسين اثرات مشابهي بر روي اغلب باسيلهاي گرم منفي نشان مي دهد. به نظر مي رسد كه توبرامايسين بر روي پسودومونا آئروژينوزا و بعضي از گونه هاي پروتئوس موثرتر باشد. فلورهاي ميكربي بيمارستاني (nosocomial) در طي 30-20 سال نسبت به جنتامايسين و توبرامايسين يك افزايش تدريجي مقاومت نشان داده اند. ميزان بروز اين مقاومتها در بين بخشهاي مختلف يك بيمارستان با يكديگر متفاوت است . خوشبختانه آميكاسين و تا حدودي نتيل مايسين اثربخشي خود را در اين موارد هنوز حفظ كرده اند كه دليل آن مقاوم بودن اين داروها در برابر اغلب آنزيمهاي غير فعال كننده آمينوگليكوزيدها مي باشد.لذا اين دو دارو طيف اثر بيشتري داشته و در درمان عفونتهاي بيمارستاني از ارزش زيادي برخوردارند.
تجويز آمينوگليكوزيدها: Dosing
مقدار تام و روزانه آمينوگليكوزيدها در دو يا سه دوز منقسم تجويز مي شود. به نظر مي رسد تجويز روزي يكبار اين داروها اثر بخشي مساوي ولي سميت كمتري نسبت به دوزهاي منقسم آن ايجاد مي كند .
مطالعات متعددي نشان داده اند كه اثر بخشي اين داروها با دوز روزي يكبار به همان اندازه ويا بيشتر از دوز چند بار در روز مي باشد .
تجويز روزي يكبار اين داروها ارجح مي باشد به جز در:
حاملگي، عفونتهاي نوزادان و درمان چند آنتي بيوتيكي و Low-dose combination therapy of bacterial endocarditis .
در بيماران با كليرنس كراتينين كمتر از 20-25 ml/min نيز به دليل احتمال تجمع، بايستي از تجويز روزي يكبار آمينوگليكوزيدها خود داري نمود. در مورد اين بيماران تجويز با فواصل بيشتر(هر 48 ساعت) مناسب تر مي باشد .
عوارض ناخواسته آمينوگليكوزيدها:
الف )سميت گوشي: Ototoxicity
به دنبال تجويز آمينوگليكوزيدها اختلالات شنوايي و وستيبولي حادث مي شوداين داروها در مايع پري لنف و اندولنف گوش داخلي تجمع مي يابندكه با افزايش غلظت پلاسمايي اين تجمع بيشتر مي شود .
سميت گوشي آمينوگليكوزيدها معمولا برگشت ناپذير بوده و از تخريب پيشرونده سلولهاي حسي وستيبولي و حلزوني گوش بوجود مي آيد.
آسيب از ناحيه حلزوني كه مسئول تشخيص صداهاي با فركانس بالاست، شروع و به سمت قله (apex) كه براي درك صداهاي با فركانس پائين لازم است، پيش مي رود .
گرچه تمامي آمينوگليــكوزيدها قادر به ايجاد اثر بر روي فونكسيون وستيبولي و حلزوني هستند ولي گاها اثرات سمي ويژه اي نيز در مورد هر كدام مطرح شده است. به عنوان مثال استرپتومايسين و جنتامايسين غالبا بر روي فونكسيون وستيبول اثر مي كند در حاليكه آميكاسين، كانامايسين و نئومايسين عمدتا فونكسيون شنوايي را تحت تاثير قرار مي دهند.
a )علائم باليني سميت قسمت حلزوني
اولين علامت ايجاد وزوز گوش با صداي بلند (high-pitched tinnitus) است. اگر در اين حالت مصرف دارو قطع نشود، بعد از چند روز اختلالات شنوايي ممكن است پيشرفت نمايد .
چون ابتدا درك صداهاي با فركانس بالا (فركانسهاي خارج از صحبتهاي معمولي) از بين مي رود لذا فرد مبتلا هميشه متوجه بروز اين اختلال نشده و اين عارضه قابل تعيين نخواهد بود مگر اينكه آزمايشات دقيق شنوايي سنجي انجام شود.
B )علائم باليني سميت وستيبولي( تعادلي ):
بروز سردردهاي تنشي متوسط به مدت 2-1 روز بيانگر شروع اختلالات لابيرنت مي باشد. اين عارضه بلافاصله با يك مرحله حاد كه در آن تهوع، استفراغ و اشكال در حفظ تعادل بدن وجود داشته و به مدت 2-1 هفته طول مي كشد، همراه مي شود.
بروز سرگيجه در وضعيت ايستاده، ناتواني در درك توقف حركات بدن و اشكال در حفظ تعادل در وضعيت نشسته يا ايستاده با چشم بسته از علائم عمده سميت وستيبولي مي باشد .
مرحله حاد اين علائم به صورت ناگهاني خاتمه يافته و متعاقب آن علائم منطبق با تظاهرات لابيرينتيت مزمن پيدا مي شود كه گرچه بيمار در حالت استراحت بدون علامت مي باشد ليكن بيمار در هنگام راه رفتن و يا تغيير وضعيت ناگهاني بدن دچار مشكل شده و آتاكسي عمده ترين علامت است .
مرحله مزمن سميت وستيبولي حدود 2 ماه طول مي كشد بهبودي از اين مرحله ممكن است 18-12 ماه طول كشيده و اغلب بيماران درجاتي از آسيب باقيمانده دائمي را خواهند داشت گرچه درمان اختصاصي براي نقصان عملکرد وستيبولي وجود نداردولي قطع زود هنگام دارو ممكن است منجر به بهبودي قبل از آسيب غير قابل برگشت سلولهاي مژكدار بشود .
ب ) سميت كليوي: Nephrotoxicity :
در حدود 26-8 درصد از بيمارانيكه آمينوگليكوزيدها را به مدت چند روز مصرف مي كنند نوعي اختلال خفيف كليوي، كه معمولا هميشه قابل برگشت نيز مي باشد، بوجود مي آيد اين عارضه ناشي از تجمع و احتباس آمينوگليكوزيدها در
سلولهاي توبولي پروكسيمال مي باشد . آسيب به كليه معمولا برگشت پذير مي باشد چون توبولهاي پروكسيمال توانايي رژنراسيون ( بازسازي ) مجدد را دارند.
قدرت نفروتوكسيسيتي آمينوگليكوزيدها با يكديگر متفاوت است و بستگي به غلظت دارو در قسمت كورتكس كليه دارد . بيشترين تجمع مربوط به نئومايسين است (در انسان به صورت سيستميك بكار نمی رود) كمترين تجمع مربوط به استرپتومايسين است (كمترين اثر سمي برروي كليه ها ) بيشترين بحث نفروتوكسيسيتي آمينوگليكوزيدها مربوط به سميت نسبي جنتامايسين و توبرامايسين مي باشد. تجمع جنتامايسين در كليه ها بيشتر از توبرامايسين مي باشد .
بلوك عصبي عضلاني: Neuromuscular blockade
يك واكنش غير معمول سمي و حاد بلوك عصبي-عضلاني و ضعف تنفسي (apnea)به آمينوگليكوزيدها نسبت داده شده است . قدرت ايجاد بلوك كنندگي به ترتيب رو به كاهش عبارت است از نئومايسين، كانامايسين، آميكاسين، جنتامايسين و توبرامايسين.
بيماران مبتلا به مياستني گراويس به بلوك عصبي-عضلاني آمينوگليكوزيدها حساس مي باشند .
توبرامايسين
اثرات ضد ميكربي و خواص فارماكوكينتيك خيلي شبيه به جنتامايسين مي باشد. موارد مصرف توبرامايسين شبيه جنتامايسين مي باشد .
با سلام ممنون از مطلب آموزنده تان در مورد آمینوگلیکوزید ها من می خواستم از این مطلب استفاده کنم امکانش هست که رفرنس های این مطلب را در اختیارم بزارید تا بیشتر مطالعه کنم؟ممنون میشم کمک کنید